Solubilité de l'acétaminophène dans les mélanges polyéthylène glycol400 + eau selon le Hildebrand étendu
Estimation de la solubilité de l'acétaminophène dans des mélanges polyéthylène glycol 400 + eau selon la méthode Hildebrand étendue
Solubilité estimée du paracétamol dans les mélanges polyéthylène glycol 400 + eau selon la méthode Hildebrand étendue
Edgar A. Ahumada1, Daniel R. Delgado1, Fleming Martínez1* 1Groupe de recherche pharmaceutique-physicochimique, Département de pharmacie, Universidad Nacional de Colombia, PO Box 14490, Bogotá, D. C., Colombie. *Toute correspondance concernant cet article doit être adressée à Fleming Martínez, Département de pharmacie, Universidad Nacional de Colombia.fmartinezr@unal.edu.co Reçu : 20/08/12 – Accepté : 27/11/12 Abstrait L'approche de solubilité étendue de Hildebrand (EHSA) a été appliquée dans le présent travail pour évaluer la solubilité du médicament analgésique acétaminophène (paracétamol) dans des mélanges de polyéthylène glycol 400 + eau à 298,15 K. Une capacité corrélative acceptable de l'EHSA a été trouvée à l'aide d'un modèle polynomial régulier. dans l'ordre quatre (écart global inférieur à 0,7 %), lorsque le paramètre d'interaction W est lié au paramètre de solubilité des mélanges. Ainsi, les écarts obtenus dans la solubilité estimée par rapport à la solubilité expérimentale étaient inférieurs à ceux obtenus directement au moyen d'une régression empirique de la solubilité expérimentale en fonction des paramètres de solubilité des mélanges (proche de 1,5 %). Mots clés:acétaminophène, mélanges binaires, approche de solubilité Hildebrand étendue, paramètre de solubilité. résumé Dans le présent travail, la méthode Hildebrand Extended Solubility Method (MESH) a été appliquée à l'étude de la solubilité de l'acétaminophène dans des mélanges binaires de polyéthylène glycol 400 + eau à 298,15 K. Une capacité prédictive acceptable du MESH a été obtenue (écart général inférieur à 0,7 %) en utilisant un modèle polynomial régulier du quatrième ordre qui relie le paramètre d'interaction W au paramètre de solubilité des mélanges de solvants. Les écarts obtenus dans la solubilité estimée étaient de moindre ampleur que ceux obtenus lors du calcul direct de cette propriété, en utilisant une régression empirique régulière du même ordre de la solubilité expérimentale du médicament en fonction du paramètre de solubilité des mélanges de solvants (proche de 1,5%). Mots-clés:acétaminophène, Hildebrand Extended Solubility Method, mélanges binaires, paramètre de solubilité. Résumé La méthode Hildebrand Extended Solubility Method (MESH) a été appliquée dans cette recherche pour évaluer la solubilité du paracétamol dans l'eau de mélanges binaires + polyéthylène glycol 400 à 298,15 K. Une bonne capacité prédictive a été obtenue avec le MESH (écart inférieur à 0,7%) lors de l'utilisation d'un polynôme régulier du quatrième ordre du paramètre d'interaction W avec le paramètre de solubilité des mélanges de solvants. Les écarts obtenus dans la solubilité estimée étaient inférieurs à ceux obtenus en calculant directement cette propriété, en utilisant une régression normale empirique du même ordre que la solubilité expérimentale du médicament en fonction du paramètre de solubilité des mélanges de solvants (environ 1,5 %) . Mots clés:acétaminophène, méthode de solubilité étendue de Hildebrand, mélanges binaires, paramètre de solubilité. INTRODUCTION Acétaminophène (ACP, Figure1) est un médicament largement utilisé comme analgésique et antipyrétique dont les propriétés physico-chimiques n'ont pas encore été étudiées à fond (1). En particulier, sa solubilité en milieu aqueux est très importante dans plusieurs procédés associés à la recherche et au développement lors de la conception de formes pharmaceutiques liquides homogènes destinées principalement aux patients pédiatriques (2). Il est important de noter que la cosolvabilité est la meilleure technique utilisée en pharmacie pour augmenter la solubilité des médicaments (3). D'autre part, il est clair que les méthodes prédictives des propriétés physico-chimiques du médicament, en particulier sa solubilité, sont très importantes pour les pharmaciens industriels car elles permettent l'optimisation des processus de conception (4). Pour cette raison, le présent travail présente une étude physico-chimique sur la prédiction de la solubilité de l'ACP dans des mélanges binaires constitués de polyéthylène glycol 400 (PEG) et d'eau. L'étude a été réalisée sur la base de l'approche de solubilité étendue de Hildebrand (EHSA) (5). Ainsi, ce travail s'inscrit dans la continuité de recherches antérieures sur l'acétaminophène dans des mélanges éthanol + eau (6), propylène glycol + eau (7) et éthanol + propylène glycol (8). Il est important de prendre en considération que la méthode EHSA a été largement utilisée pour étudier la solubilité de nombreux composés pharmaceutiques (9-27). En revanche, le PEG est après l'éthanol et le propylène glycol le cosolvant le plus utilisé pour développer des formes galéniques pharmaceutiques liquides (28). De plus, le PEG est également utilisé pour réguler l'évaporation du produit (29). THÉORIQUE La solubilité réelle (X2) d'un soluté solide dans une solution liquide est calculée de manière adéquate au moyen de l'expression : où, ΔHfusest l'enthalpie de fusion du soluté, R est la constante des gaz,Jfusest le point de fusion du soluté, T est la température absolue de la solution, logOui2est le terme de non-idéalité. LeOui2terme est le coefficient d'activité du soluté et il est déterminé expérimentalement. Une méthode de calcul de γ2 est le référent des solutions régulières obtenues à partir de où V2est le volume molaire partiel du soluté, ø1est la fraction volumique du solvant dans la solution saturée, et δ1 et δ2 sont les paramètres de solubilité du solvant et du soluté, respectivement. Les dissolutions pharmaceutiques s'écartent des prédictions de la théorie des solutions régulières. À cet égard, Martinet al. développé la méthode EHSA (9-15). Si le terme A (défini commeV2ø/21(2.303RT) est introduit dans l'Eq. [2], la solubilité réelle des médicaments peut être calculée à partir de l'expression où leOterme est égal à 2Kδ1δ2 (où, 2Kδ1d2est le paramètre de Walker). Le facteur W peut être calculé à partir de données expérimentales au moyen de
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oùOui2est le coefficient d'activité du soluté dans la solution saturée, et il est calculé commeXidentifiant2/ X2. Les valeurs expérimentales du paramètre W peuvent être corrélées au moyen d'une analyse de régression en utilisant des polynômes réguliers en fonction de δ1, comme suit
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Ces modèles empiriques peuvent être utilisés pour estimer la solubilité du médicament au moyen d'un rétrocalcul résolvant cette propriété à partir de la valeur W spécifique obtenue dans la régression polynomiale respective.
EXPÉRIMENTAL
Réactifs et matériaux
L'acétaminophène (paracétamol, N-acétyl-p-aminophénol, CAS RN : 103-90-2) était conforme aux exigences de qualité de la pharmacopée américaine, USP (30). Polyéthylène glycol 400 de DOW Chemicals (PEG), eau distillée avec conductivité < 2 mS cm-1, et des unités de filtration de Millipore Corp. Swinnex®-13 ont également été utilisées.
Préparation de mélanges de solvants
Le PEG utilisé a été maintenu sur un tamis moléculaire (Merck numéro 3, 0,3 nm de diamètre de pores) pour obtenir un solvant sec avant de préparer les mélanges de solvants. Tous les mélanges PEG + solvant eau ont été préparés en quantités de 50,00 g en masse à l'aide d'une balance analytique Ohaus Pioneer TM PA214, en fractions massiques de 0,10 à 0,90 variant de 0,10.
Détermination de la solubilité
Un excès d'ACP a été ajouté à chaque solvant mélangé évalué dans des flacons en verre foncé bouchés. Les mélanges solide-liquide ont été placés sur un bain thermostatique (Neslab RTE 10 Digital One Thermo Electron Company) maintenu à 298,15 K pendant au moins 7 jours pour atteindre l'équilibre de saturation. Une fois à l'équilibre, les solutions surnageantes ont été filtrées avant analyse. Les concentrations d'ACP ont été déterminées en mesurant l'absorbance UV après des dilutions gravimétriques appropriées avec de l'eau et une interpolation à partir d'une courbe d'étalonnage spectrophotométrique UV précédemment construite (spectrophotomètre UV/VIS BioMate 3 Thermo Electron Company). La densité des solutions saturées a été déterminée avec un densimètre numérique (DMA 45 Anton Paar) selon la procédure décrite dans la littérature (31).
Estimation des contributions volumétriques
Volumes spécifiques apparents (PhiVCPS) du médicament ont été calculés selon l'Eq. [6], où, m2et M1sont les masses de soluté et de solvant dans la solution saturée, respectivement,VE1est le volume spécifique du solvant, et ρrésoluest la densité de la solution (2).
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Le volume molaire apparent ACP est calculé en multipliant leøVPhiCPSvaleur et la masse molaire du soluté.
RÉSULTATS ET DISCUSSION
Les informations sur la polarité et le comportement volumétrique des mélanges PEG + eau, en fonction de la composition, sont présentées dans le tableau1. D'autre part, la solubilité idéale rapportée pour ce médicament est de 2,602 × 10–2en fraction molaire (32). Tableau1résume également la solubilité de l'ACP exprimée en molarité et en fraction molaire, la densité du solvant et des mélanges saturés, le volume molaire apparent de l'ACP et la fraction volumique du solvant dans les solutions saturées à 298,15 K. La figure2montre la solubilité expérimentale et la solubilité calculée en utilisant le modèle de solution régulière en fonction du paramètre de solubilité des mélanges de solvants.
À partir des valeurs de densité des mélanges de cosolvants et des solutions saturées, en plus de la solubilité ACP, la fraction volumique de solvant (ø1) et le volume molaire apparent du soluté (øVmol) du médicament dans les mélanges saturés, ont été calculés. Ces valeurs sont également présentées dans le tableau1.
En définitive, les coefficients d'activité de l'ACP sous forme de logarithmes décimaux sont également présentés dans le tableau1. Ces valeurs ont été calculées à partir des valeurs expérimentales de solubilité et de la solubilité idéale à 298,15 K (X2= 2,602 × 10–2). Dans les mélanges riches en eau,Oui2les valeurs étaient supérieures à l'unité car les solubilités expérimentales sont inférieures à la valeur idéale, mais dans les mélanges riches en PEG, ces valeurs étaient inférieures à un.
Afin de calculer le paramètre W, le paramètre de solubilité de l'ACP (δ2) est nécessaire et pour cette raison, il a été calculé en utilisant les méthodes Fedors et Van Krevelen comme indiqué dans le tableau2(34) obtenir la valeur 27,3 MPa1/2qui est similaire à celle obtenue expérimentalement dans les mélanges éthanol + eau et éthanol (6) + propylène glycol (8), soit 28,0 MPa1/2. Dans les calculs suivants, la valeur expérimentale a été utilisée. Il est intéressant de noter que le PEG, où la solubilité maximale du médicament est obtenue, a une valeur δ inférieure (23,1 MPa1/2) par rapport à ACP. Ce résultat démontre que la solubilité maximale n'est pas toujours obtenue dans des mélanges où les paramètres de solubilité du médicament et du solvant coïncident.
Tableau3résume les paramètres A, K et W pour l'ACP dans les mélanges PEG + eau. Chiffre3montre que la variation du paramètre W par rapport au paramètre de solubilité des mélanges de solvants présente un écart par rapport au comportement linéaire.
Oles valeurs ont été ajustées aux polynômes réguliers dans les ordres de 1 à 5 (Eq.5). Tableau4résume les coefficients obtenus dans tous les polynômes réguliers des degrés un à cinq, tandis que les valeurs W rétrocalculées en utilisant les polynômes respectifs sont présentées dans le tableau5. Il est clair que ces valeurs dépendent du modèle utilisé dans le rétro-calcul de W. Des comportements similaires ont été rapportés dans la littérature pour ce médicament et pour plusieurs autres composés dans différents mélanges de solvants (6-27).
Tableau6résume les valeurs de solubilité obtenues en utilisant les valeurs de W obtenues par rétro-calcul à partir des modèles polynomiaux (tableau4) qui sont présentés dans le tableau 5. De la même façon qu'il a été fait précédemment (6-27) et parce que le meilleur ajustement est recherché, le premier critère utilisé pour définir l'ordre polynomial du terme W en fonction de δ1 était la norme d'ajustement incertitudes obtenues, dont les valeurs étaient les suivantes, 30,4, 0,420, 0,282, 0,074 et 0,066 (tableau4), pour les ordres un à cinq, respectivement. Comme autre critère de comparaison, le tableau 6 résume également les pourcentages de différence entre la solubilité expérimentale de l'ACP et celles calculées en utilisant l'EHSA.
Il a été constaté que plus le polynôme utilisé est complexe, meilleur est l'accord trouvé entre solubilité expérimentale et calculée. L'incrément de concordance le plus important est obtenu en passant du rang 1 au rang 2 (de 2925 à 4,13%). Il est important de noter qu'à des fins pharmaceutiques, une incertitude inférieure à 5 % est utile à des fins pratiques, mais à des fins académiques, un meilleur accord est requis. De cette manière, la meilleure amélioration est obtenue en passant du 3ème au 4ème degré, soit de 3,27 à 0,69%. Ainsi, dans les calculs suivants, le modèle dans l'ordre 4 a été utilisé, comme cela a été fait précédemment (26, 27). Néanmoins, il est intéressant de noter que l'écart moyen en utilisant un polynôme d'ordre 5 (0,49 %, tableau6) est presque le même obtenu que la moyenne des incertitudes expérimentales obtenues (0,50 %, tableau1)
Comme il a été décrit précédemment, une considération importante sur l'utilité de la méthode EHSA est celle qui se réfère à la justification des calculs complexes impliquant d'autres variables, au lieu de la simple régression empirique de la solubilité expérimentale en fonction de la solubilité des mélanges de solvants. paramètres (tableau1, Chiffre4). Pour cette raison, dans le tableau7les solubilités expérimentales sont confrontées à celles calculées directement en utilisant un polynôme régulier d'ordre 4 de log X2en fonction des valeurs de δ1 (Équation [7],avec coefficient de détermination ajusté r2= 0,9998 et incertitude-type d'ajustement = 0,0111) ainsi qu'à celles calculées impliquant laOparamètres obtenus à partir de l'Eq. [5] ajusté à l'ordre 4 (tableaux4et5). Les pourcentages de différence respectifs sont également présentés dans le tableau7.
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Sur la base des pourcentages d'écart moyens présentés dans le tableau6(1,54 % et 0,69 % pour le calcul direct et la méthode EHSA, respectivement), il s'ensuit qu'une légère différence est constatée entre les valeurs obtenues en utilisant les deux méthodes. Comme cela s'est produit pour plusieurs médicaments, présentez la méthode EHSA à des fins pratiques et académiques, en particulier si des différences inférieures à 1% sont requises.
Par contre, il est très intéressant que ce médicament présente principalement des déviations positives par rapport au modèle additif log-linéaire idéal proposé par Yalkowsky et Roseman (ligne pointillée sur la figure4) (3). Ce comportement est différent de ceux observés par Rubino et Obeng (35) qui ont trouvé des déviations négatives dans les mélanges riches en eau et des déviations positives dans les mélanges riches en propylène glycol en étudiant la solubilité de séries homologues de certains p-hydroxybenzoates et p-aminobenzoates d'alkyle. . Il est également différent de ceux rapportés pour l'ibuprofène, le naproxène, le kétoprofène et l'indométhacine dans les mélanges de cosolvants similaires (36-40) où des écarts négatifs et positifs ont également été trouvés dans les mélanges riches en eau et en cosolvant, respectivement. Les résultats pour l'ACP dans les mélanges de PEG pourraient être attribués à une meilleure solvatation du médicament par les molécules de cosolvant au moyen d'une liaison hydrogène où le groupe hydroxyle phénolique de l'ACP interagirait avec les groupes éther du PEG.
CONCLUSION
La méthode EHSA a été utilisée de manière adéquate dans le présent travail pour étudier la solubilité de l'acétaminophène dans des mélanges PEG + eau en utilisant des valeurs expérimentales du volume molaire et du paramètre de solubilité Hildebrand de ce médicament analgésique. En particulier, un bon caractère prédictif a été trouvé en utilisant un polynôme régulier d'ordre quatre du paramètre d'interactionOen fonction du paramètre de solubilité des mélanges de solvants sans soluté. De cette manière, le caractère prédictif de l'EHSA est meilleur que celui obtenu par corrélation directe entre solubilité et composition des mélanges.
REMERCIEMENTS
Les auteurs tiennent à remercier le Département de pharmacie de l'Universidad Nacional de Colombia pour avoir facilité l'utilisation de l'équipement et des installations utilisés dans ce travail de recherche.
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